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何润东在安大略艺术设计学院美术专业念大二时，回台湾过暑假而被音乐制作人发现并进入演艺圈。1994年，何润东客串电影《梁祝》，扮演亭望春正式出道。

1999年，出演电影《缘分2000》，扮演Peter Ho；6月份由其出演的电影《真心话》上映；同年在电视剧《卧虎藏龙》中扮演罗小虎。2000年，出演电视剧《奇迹》，扮演赵成真；同年由其出演的电影《暗斗》和《月亮的秘密》上映。

2001年，出演电视剧《风云雄霸天下》，扮演步惊云；出演电影《古惑仔6胜者为王》，扮演雷复轰。2002年，出演电影《军火》，扮演肖丁；同年在电影《密情追踪》，扮演麦龙；同年在电视剧《十八罗汉》中

扮演惠海；出演青春偶像剧《雪地里的星星》，扮演Peter；出演电视剧《玉观音》，扮演毛杰；出演古装剧《四大名捕斗将军》，扮演追命。

2004年，出演电视剧《夜半歌声》，扮演宋丹萍；出演历史剧《中华英雄》，扮演华英雄；出演电视剧

《中华小当家》，扮演兰飞鸿；出演古装历史剧《秦王李世民》，扮演李世民；出演电视剧《风云2》，扮演步惊云；出演日文电影《鬼来电2》，扮演陈雨亭。

2005年，出演青春偶像剧《巴黎童话》，扮演齐翔；出演偶像剧《白屋之恋》，扮演尹童；出演电视剧

《乒乓》，扮演凌云；出演古装武侠剧《断肠剑》，扮演南宫进；出演电视剧《后天美女》，扮演卢医生。

2006年，出演电视剧《精武飞鸿》，扮演翟枫；出演古装历史剧《少年杨家将》，扮演杨四郎；出演古装言情剧《梁山伯与祝英台》，扮演梁山伯；出演电影《陆小凤传奇》，扮演西门吹雪。

2007年，出演电视剧《上海潮》，扮演曹飞；出演电影《基因决定我爱你》，扮演食蚁兽。2008年，出演古装历史剧《三国》，扮演吕布；出演电影《非常完美》，扮演常瑞。

2009年，出演青春偶像剧《泡沫之夏》，扮演欧辰；出演电影《西藏往事》，扮演江措；出演电影《我的美女老板》，扮演杨雄。

2010年，出演电视剧《星愿同行》，扮演尹可为；出演电视剧《无懈可击之美女如云》，扮演卓原。

2011年出演电视剧《真心按两次铃》，扮演任家楷；10月份由其主演的电影《遍地狼烟》上映。

2012年，出演青春偶像剧《璀璨人生》，扮演章赫凡；出演电视剧《姐姐立正向前走》，扮演欧阳城；出演古

装历史剧《楚汉传奇》，扮演项羽；出演《小时代》，扮演宫洺。

2013年，出演电视剧《乐俊凯》，扮演乐俊凯；出演电影《钢刀》上映。2014年，出演电视剧《芙蓉锦》，扮演高仲祺；出演电影《西游记之大闹天宫》，扮演二郎神；出演电影《英雄之战》，扮演Jason。

2015年出演电视剧《美丽的秘密》、《马上天下》。同时与张钧甯主演的电影《我的男友和狗》将于6月19日上映。同年出演电影《三少爷的剑》，与林更新合作。9月28日超级探险悬疑动作自制大剧《藏地密码》开机，何润东扮演男主角卓木强巴。